突破小細胞肺癌患者生存期，貝莫蘇拜單抗引領治療新篇章！

　　名人患癌逝世，讓我們再次感受到病魔的無情和殘酷。同時，也再度引發了大眾對于癌癥的關注和討論。其中，小細胞肺癌因其惡性程度高、預后差而成為大眾熱議的焦點。

　　盡管目前已擁有先進的醫療技術和豐富的醫療資源，但面對小細胞肺癌，即便是擁有巨額財富和崇高地位的名人，也常常會束手無策。這不禁讓人好奇，小細胞肺癌究竟是一種怎樣的疾病?為何如此兇險難治?

　　1：小細胞肺癌，為何如此兇殘?

　　肺癌是中國和全球范圍內發病率和病死率較高的惡性腫瘤，按照病理分型，可以分為兩大類，非小細胞肺癌和小細胞肺癌。

　　其中小細胞肺癌約占肺癌總數的15%，根據國家癌癥中心發布的癌癥調查數據，2022年新發現小細胞肺癌人數約為16萬人。[1]雖然小細胞肺癌的患病率低于非小細胞肺癌，但卻“惡名昭著”。

　　·惡名何來?

　　小細胞肺癌患者可能會經歷一系列的癥狀，如咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血等，這些癥狀會隨著病情的進展而逐漸加重。相比非小細胞肺癌來說，小細胞肺癌分化程度低、惡性程度更高、生長速度更快、轉移更早、擴散更快，而且大多數小細胞肺癌患者在診斷時已出現遠處轉移。

　　從出現癥狀到確診，“機會窗口期”很短。有數據顯示，小細胞肺癌患者中位生存時間僅8-13個月，五年生存率僅為6.8%。[2]?這對患者來說更是一場災難，治療上必須爭分奪秒。

　　·煙草下的陰影!

　　注意，幾乎所有的小細胞肺癌患者都有長期吸煙史。小細胞肺癌發病與吸煙極為密切，罹患小細胞肺癌的患者僅有2%從不吸煙[3]。

　　此外，長期處于含有石棉、焦油、含氡、鈹等物質的環境，或長時間暴露在電離輻射、大氣污染中，以及頻繁接觸二手煙等，也會大大增加罹患肺癌的概率。

　　·小細胞肺癌，真的沒救了嗎?

　　小細胞肺癌的預后與分期有著密切關系，因此在介紹小細胞肺癌的治療及預后之前，首先來了解下小細胞肺癌的分期。

　　國內一般會采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)TNM分期方法與VALG二期分期法相結合[4]對小細胞肺癌進行分期，分為局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)和廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)。

　　可以簡單理解為，“局限期”病灶比較集中，通過放療或放化療能夠顯著防止病情進一步惡化;而“廣泛期”則屬于晚期，病灶已經向全身轉移，治療難度更大，僅靠單純放療的意義不大，更多是要靠全身藥物治療控制病情。

　　具體定義為：

　　局限期小細胞肺癌

　　Ⅰ～Ⅲ期(任何T，任何N，M0)，可以使用患者能耐受的根治性的放療劑量。排除T3～4由于肺部多發結節或者腫瘤/結節體積過大而不能被包含在一個可耐受的放療計劃中。

　　廣泛期小細胞肺癌

　　Ⅳ期(任何T，任何N，M1)，或者T3-4由于肺部多發結節或者腫瘤/結節體積過大而不能被包含在一個可耐受的放療計劃中。

　　小貼士：

　　“T”是單詞“Tumor”的簡稱，代表腫瘤，根據腫瘤的大小和對局部組織的影響程度，依次可用T1到T4來表示;

　　“N”是單詞“Node”的簡稱，代表淋巴結，用“N0”表示沒有淋巴結轉移，根據淋巴結轉移的嚴重程度，依次用“N1、N2、N3”表示;

　　“M”是“metastasis”，代表遠處轉移，用“M0”表示沒有出現遠處轉移的情況;如果發生了遠處轉移，則用“M1”表示。

　　臨床醫生通常采用多種檢查手段來協助診斷小細胞肺癌，包括影像學檢查如胸部增強CT、腹部增強CT、腹部B超、頸部淋巴結B超、頭顱增強MRI，或者PET-CT。但確診的金標準，依然是通過肺穿刺活檢或支氣管鏡活檢，病理檢測后確認。

　　2：挑戰、機遇與希望并存：小細胞肺癌治療策略一覽

　　·一線治療仍以系統治療和放療為主

　　根據《2023CSCO小細胞肺癌診療指南》[5]，目前小細胞肺癌的治療手段主要包括手術、放療、化療和免疫治療。

　　局限期小細胞肺癌的治療手段相對會多一些，患者可以進行手術、胸部放療、腦預防性照射及化療等治療，這些治療互相組合后能夠有效延長患者生存期。

　　局限期小細胞肺癌一線治療方案

　　廣泛期小細胞肺癌一線治療方案

　　廣泛期小細胞肺癌疾病進展嚴重，生存期比局限期小細胞肺癌更低，治療相對更難。

　　長期以來，鉑類化療一直是廣泛期小細胞肺癌的標準一線治療方案。胸部放療可降低胸內復發的風險并促進免疫應答。廣泛期小細胞肺癌在治療初期對放化療敏感，但有效時間持續較短，很快會發生局部復發或遠處轉移。近年來，隨著免疫治療的飛速發展，免疫聯合化療已取代化療成為目前優選的一線標準治療方案。

　　·小細胞肺癌的后續治療

　　復發后的小細胞肺癌，可選擇的治療相對還會更少一些。

　　二線治療的小細胞肺癌，如>6個月復發，可選用原方案;如<6個月復發，首選拓撲替康，或參加臨床試驗。[5]

　　三線及以上治療，?CSCO小細胞肺癌指南[5]?I級推薦用藥為安羅替尼。該藥目前已在國內獲批廣泛期小細胞肺癌三線治療適應癥。研究顯示，安羅替尼將小細胞肺癌患者的中位PFS延長了3.4個月(4.1個月vs.0.7個月)，疾病進展風險降低了81%，OS也延長了2.4個月。[6]

　　3：突破生存期，貝莫蘇拜單抗助力抗擊小細胞肺癌

　　對于廣泛期小細胞肺癌患者，一線治療選擇具有至關重要的作用。一線免疫聯合化療的模式為患者帶來了更多選擇，將患者的生存獲益提升2-4.5個月，總生存期在12.3-15.4個月[7]。而在2023年9月的世界肺癌大會上，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑四藥聯合方案的出現，標志著又一次的重大突破，為患者帶來了更多可能和希望。

　　貝莫蘇拜單抗是一種新型全人源化PD-L1單抗，它通過直接作用于腫瘤細胞的表面的PD-L1受體，阻止腫瘤細胞產生免疫逃逸的情況，重新激活免疫細胞對于腫瘤的殺傷作用?[8]。安羅替尼是小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤血管生成及調節腫瘤免疫微環境，通過聯合PD-1/PD-L1單抗促進抗腫瘤免疫反應[9]，來達到治療腫瘤的效果。而依托泊苷和卡鉑作為化療藥物，可以直接破壞腫瘤細胞的DNA，阻斷其生長和繁殖。這樣的聯合方案對腫瘤實現了多方位的強力攻擊。

　　在2023年世界肺癌大會(WCLC)上，ETER701研究結果顯示[10]：相比對照組，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑四藥聯合方案組的客觀緩解率從66.8%提升到了81.3%，中位無進展生存期延長了2.72個月(6.93vs4.21個月)，中位總生存期更是大幅提升了7.43個月，達到驚人的19.32個月(數據截止時間: 2022/5/14)，大大刷新了既往廣泛期小細胞肺癌的生存數據!

　　同樣值得肯定的是，四藥聯合方案整體不良反應可管可控，患者耐受良好。

　　這些令人振奮的研究結果，為廣大廣泛期小細胞肺癌患者帶來了更多長期生存的希望。目前該聯合方案的上市申請已經被國家藥監部門受理，期待貝莫蘇拜單抗早日上市，為更多患者提供治療新選擇!