全球首例豬心臟移植患者死亡原因公布 “豬器官”何時才能為人類所用？

2022年1月10日，在美國馬里蘭大學醫學中心，科學家完成了全球首例基因編輯豬心臟移植入人體的手術，開創了異種器官移植領域的又一先河。該手術成功避免了器官移植后的超急性排斥反應，但57歲的晚期心臟病患者大衛·貝內特還是于手術后約2個月因心臟衰竭去世。

　　據馬里蘭大學網站近期消息，著名醫學雜志《柳葉刀》發表了關于這次手術的研究報告，給出了手術最終導致心臟衰竭的可能原因，包括抗體介導的排斥反應；靜脈注射的免疫球蛋白可能對患者心肌細胞造成損害；移植的豬心臟中可能帶有豬巨細胞病毒。

　　那么，這位患者不能長期存活是否代表該次“異種器官移植嘗試”是失敗的？以上三種可能導致異種器官移植者死亡的問題在未來能否被克服？“豬器官”何時能為人類所用？

　　日前，華西都市報、封面新聞記者帶著這些問題，對話華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院教授、主任醫師、器官移植專家陳忠華，四川省人民醫院器官移植研究所副所長、中科奧格生物科技有限公司創始人潘登科。

　　跨世紀的進步

　　靠“豬心臟”支撐約60天

　　“這是一個非常原創性、跨世紀的進步?！辈稍L中，陳忠華表示，本例手術的患者作為世界上移植基因編輯豬心臟的第一人，存活了約60天，而且前47天“豬心臟”運作良好，在以往是難以想象的，“他如果是一個正常等待心臟移植的病人，結果會好一些?！?/p>

　　陳忠華認為，這場手術可以稱得上是寫入醫學史的事件，“該手術克服了幾個重要問題。第一，復雜的手術本身；第二，轉基因豬器官可能造成的超級排斥反應；第三，患者非常復雜的病情。在這種情況下，醫療技術幫助他撐了約60天，這是現代醫療綜合實力的體現。

　　“世界上第一例人與人之間的心臟移植手術進行后，病人只活了18天。異種心臟移植的各方面難度更大，但這位病人活了約60天。”潘登科的觀點和陳忠華一致，潘登科表示，這場手術將會成為基因編輯豬異種器官移植研究中的重要參考。據悉，這場手術的相關論文已于去年在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》上發表，文中詳細敘述了這場手術前后的細節。

　　注射免疫球蛋白

　　可能是患者病情加重的原因

　　“《柳葉刀》本次研究分析給出的三種可能原因是較為常見的?！迸说强票硎?#xff0c;尤其是抗體介導的排斥反應和豬巨細胞病毒問題，都在預料之中。

　　“異種器官移植克服了超急性排斥反應后，接著面臨的問題就是抗體介導的排斥反應。就如本次‘豬心臟’移植后出現的內皮損傷問題，當人的血液流至豬器官的血管里，人血液里的抗體就可能會和豬血管內皮的抗原結合，發生排斥反應。”潘登科說。

　　而對于豬巨細胞病毒問題，潘登科解釋：“其實不僅僅是豬器官，包括人身上也都會攜帶一些病毒，在自然環境中，大家都不是無菌動物。平時這些病毒和生物是共存狀態，但在進行器官移植的情況下，患者需要使用免疫抑制劑保持低免疫狀態，它們就可能會增殖、發作乃至危害人體。”

　　此外，陳忠華表示，本次“靜脈注射免疫球蛋白”可能導致的問題可以歸類為“失誤”，是一個很大的教訓。因為在同種器官移植手術后，為患者注射這類免疫球蛋白，以達到抗感染、緩解排斥反應等目的是很普遍的，“患者用了(免疫球蛋白藥物)以后，病情就開始一路加重，用這個藥的時間是一個轉折點，說明在這種情況下，該藥是不能用的。”

　　推進異種器官移植

　　攻克“抗體介導問題”是關鍵

　　那么，本次《柳葉刀》研究報告提到的這三類問題，在未來的基因編輯豬器官異種移植嘗試中能否避免？

　　陳忠華認為，目前看來，本次公布的后兩種原因都是可以避免的，比如免疫球蛋白不是治療必需品，避免注射即可。而第一種原因，即抗體介導的排斥反應則需要學界各領域科研人員努力攻克。這類排斥反應其實是器官移植界的“老問題”，在人與人之間的同種器官移植手術中也會面臨抗體介導的排斥反應，這也是異種器官移植技術落地進程中的“必答題”。

　　“目前，我們解決的是豬特有的糖抗原，可能還存在我們未處理的其他抗原，這也許是我們未認識到的新抗原，所以要重新找特異性的抗原，避免移植過程中的抗原抗體反應。這就需要回到實驗室去，從分子免疫學層面上進行研究，可能會推遲整個異種移植的臨床應用。不過這不算是難以解決的問題，只是需要一些時間?！标愔胰A說。

　　當找到了引起排斥反應的抗原，就可能需要進行免疫抑制劑研究或供體豬基因編輯研究，想辦法抑制抗體介導的排斥反應?！盎蚓庉嬝i經過將近30年的研究，應該說排斥反應方面的大問題都已解決，現在要做的就是一方面進一步優化免疫抑制方案，另一方面繼續對供體豬進行基因編輯研究，想辦法把引起此類排斥的問題從源頭去掉?！迸说强平o出了該問題的解決方法。

　　另外，潘登科表示，通過控制供體豬的飼養環境、生產過程，對其進行凈化，則能解決“豬器官”攜帶豬巨細胞病毒的問題，“我們2022年建立的超潔凈DPF設施就是為了應對這個問題。另外，我們還會結合藥物、疫苗等方式，以綜合的手段來‘剔除’豬可能攜帶的病毒。”據悉，該DPF設施能為供體豬提供相當于醫院手術室級別的超潔凈級環境，保證它們在培育過程中不受外界病原微生物等因素的侵襲。

　　緩解“器官緊缺”

　　基因編輯豬腎臟或最先惠及人類

　　根據世界衛生組織的數據，每年全球只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。美國約有11萬名正在等待器官移植的病人，平均每天就有17人在等待器官移植時死亡。而我國的器官移植缺口也很大，2020年就曾有報道提到，我國每年約有30萬人在等待合適的器官，但每年器官移植數量僅約2萬例。

　　基因編輯豬器官投入使用，無疑是緩解“器官緊缺”的有效方式之一，但人類離真正用上“豬器官”還有多長的路要走？

　　潘登科預測，基因編輯豬腎臟的移植或許會在今年率先在美國進入臨床試驗階段，“美國一個團隊已經在招募志愿者了，正等待美國食品藥品監督管理局的最后審批，他們完成臨床注冊的信息都已公示，可能今年底就能進入正式的臨床試驗?！?/p>

　　另外，作為中國研究異種器官移植基因編輯豬的領先團隊，潘登科團隊在經過近15年的摸索研究后，進行了一系列工作，包括培育基因編輯豬、臨床前試驗、探索新型免疫抑制劑、設計適合異種移植的免疫抑制方案、培育出符合生物安全要求的供體豬……目前，團隊正在為進入臨床試驗做準備。“現在我們進行的工作就是，通過實驗收集各類數據和結果，向國家監管機構提交臨床試驗申請?！迸说强票硎?#xff0c;團隊已設計了非常明確的臨床前及臨床方案。

　　據潘登科介紹，過去4年內，團隊已在試驗猴身上進行了近50例基因編輯豬器官移植手術，覆蓋腎臟移植、心臟移植、肝臟移植、胰島移植、皮膚移植等各方面。而且，團隊培育出的供體豬能在修改更少基因的情況下與國外供體豬媲美，“比如，國外需要修改10個基因，我們修改7個就可以了?！?/p>

　　此外，潘登科分析，最早能為人所用的或許是“豬腎臟”，而非近日引起廣泛關注的“豬心臟”。他解釋，雖然豬心臟和豬腎臟同屬大器官，利用基因編輯豬進行培育的難度一致，但因為心臟移植風險更高，這類試驗要求更加謹慎，研究進程會慢一些，“去年進行的豬心臟移植只是一個特殊的機會，離正式進入臨床階段可能還有兩年左右。”

　　華西都市報-封面新聞記者 譚羽清 部分圖片由被訪者提供