小細胞肺癌治療“新武器”已就位！貝莫蘇拜單抗“新”在哪？

　　在抗癌道路上，我們始終懷揣期待，盼望著新型抗癌藥物能不斷涌現，為戰勝癌癥提供更強大的武器和更多樣的選擇。

　　2024年5月9日，新型PD-L1抑制劑——貝莫蘇拜單抗，經過嚴格的審核與評估，正式獲得了中國國家藥品監督管理局(NMPA)的批準。貝莫蘇拜單抗聯合鹽酸安羅替尼膠囊及化療(注射用卡鉑、依托泊苷注射液)，為初診為廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)的患者，鋪就了一條全新的治療道路，為他們帶來了更多的選擇與希望。

　　一、 貝莫蘇拜單抗“新”升級，助力抗癌長征途

　　貝莫蘇拜單抗是新型人源化IgG1亞型PD-L1抑制劑，可以直接作用于腫瘤細胞的表面的PD-L1受體，阻止腫瘤細胞產生免疫逃逸，重新激活免疫細胞對腫瘤的殺傷作用。

　　機制強化：作為一款PD-L1抑制劑，貝莫蘇拜單抗可以有效阻止PD-L1與T細胞表面PD-1和B7.1的結合，有助于全面激活T細胞的抗腫瘤功能;與此同時，貝莫蘇拜單抗不阻斷PD-L2通路，因此可以保留自身免疫調節功能，降低免疫相關不良反應(irAE)的風險[1-3]。

　　結構創新：貝莫蘇拜單抗是采用IgG1亞型并進行Fc段改造的新型PD-L1抑制劑。

　　IgG1是血清和體液中含量最高的抗體，具有結構穩定，高親和力的特點，與PD-L1蛋白結合力強，能夠高效阻斷PD-L1/PD-1信號通路;但是天然的IgG1具有較強的Fc效應，可能會引發過度的免疫反應，從而導致不可控的療效損失和irAE[4.5]。

　　因此，貝莫蘇拜單抗在Fc段定點改造，去除抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)及補體依賴細胞毒性作用(CDC)，減少免疫相關細胞損耗，避免Fc效應對免疫細胞的誤傷或錯殺，最大限度的釋放貝莫蘇拜單抗的抗腫瘤活性，降低irAE的發生風險。

　　同時，人源化(即抗體在結構和功能上與人體自身產生的抗體非常相似)的設計特點進一步保證了IgG1亞型抗體抗擊腫瘤的穩定性，減少了患者體內可能產生的免疫反應[6.7]。

　　二、“四重奏”聯合“新”方案，唱響生命交響曲

　　聯合療法是指將兩種或多種藥物，同時或交替使用，以期達到協同或加成的效果，或者減少不良反應的一種治療策略。

　　近幾年，隨著免疫聯合化療在ES-SCLC研究結果的推動，免疫聯合化療已經替代化療成為ES-SCLC的一線治療，盡管如此，免疫聯合化療在ES-SCLC的生存獲益仍十分有限，中位總生存期(OS)徘徊在12-15.8個月，中位無進展生存期(PFS)仍然沒有超過6個月，無法滿足ES-SCLC患者迫切需要改善生存的需求[8-13]。

　　既往的臨床前研究結果提示，有限的生存獲益可能歸因于小細胞肺癌復雜的腫瘤微環境，主要表現為免疫抑制、高血管生成及血管化[14]。基于此，預期免疫聯合抗血管生成治療，再結合標準化療將有可能產生更為優異的效果。

　　研究者們這就探索出了一個新的聯合療法，即四藥聯合治療方案：將貝莫蘇拜單抗、安羅替尼、鉑類藥物和依托泊苷四種藥物同時使用，作為SCLC的一線治療。

　　從作用機制看，“四藥聯合”方案中，每種藥物各司其職，但又互相協同：

　　貝莫蘇拜單抗：抗PD-L1的單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與PD-1、B7.1結合，從而激活免疫系統，增強細胞毒性T細胞對腫瘤細胞殺傷功能。

　　安羅替尼：小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對腫瘤血管生成及腫瘤生長具有廣泛的抑制作用;同時安羅替尼可以調節腫瘤免疫微環境，并通過聯合PD-1/PD-L1抑制劑促進抗腫瘤免疫反應，聯合免疫治療協同增效[14.15]。

　　依托泊苷和卡鉑：化療藥物，直接破壞腫瘤細胞的DNA，阻斷其生長和繁殖 。

　　那么，問題來了，四藥聯合方案，是否帶來令人欣喜的治療結果呢?

　　三、攻堅克難“新”突破，研究數據顯真章

　　ETER701研究給出了肯定的答案!這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在探索貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼及化療一線治療ES-SCLC的療效及安全性。2023年，該研究結果在世界肺癌大會(WCLC)一經報道，就引發了廣泛的關注!

　　研究結果顯示[16]，接受貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼、卡鉑和依托泊苷四藥聯合方案治療的246例ES-SCLC患者，中位PFS和OS顯著高于對照組，且刷新了歷來的PFS和OS紀錄!兩組中位PFS分別為6.9個月 vs 4.2個月，兩組中位OS分別為19.3個月 vs 11.9個月!

　　在關注患者用藥體驗的過程中，我們發現相較于對照組治療方案，四藥聯合組三級及以上治療相關不良事件(TRAEs)的發生率并無明顯差異，更令人欣慰的是，在整個治療過程中，并未觀察到任何新的不良反應的出現[16]。這一發現不僅證明了四藥聯合治療方案在不良反應方面較為可控可耐受，更意味著患者在接受此治療時無需擔心額外的風險。這種創新的多藥聯合方案，不僅為患者提供了更為全面的治療選擇，同時也讓患者在治療的道路上更加安心。

　　四、立足當下新選擇，展望未來新篇章

　　貝莫蘇拜單抗、安羅替尼與化療藥物的強強結合，為ES-SCLC患者的長期生存開辟了新的道路，帶來了更多的可能與希望!這種四藥聯合的策略，為ES-SCLC一線治療譜下了新的篇章，推動了小細胞肺癌治療格局的改變，給萬千腫瘤患者及家庭點亮了抗癌道路上的明燈!

　　小細胞肺癌這道醫學難題，在醫學研究與新藥研發的不斷探索中，正逐步顯露新的突破。我們有理由深信，未來會有更多的創新方案涌現，助力患者走向康復。

　　在這個變化的時代，我們鼓勵每位患者珍視當下的生活，細心感受身體的每一個變化，積極擁抱生活的每一個瞬間。嚴格遵循醫生的指導，以積極的心態面對治療，共同書寫屬于自己的生命傳奇，迎接更加美好的明天!